吞噬作用的過程

當免疫細胞（例如巨噬細胞或中性粒細胞）識別到細菌、病毒或其他病原體時，吞噬作用的一系列過程就會展開：

吞噬細胞質膜受體

吞噬細胞必須識別大量可能被攝入的不同顆粒，包括各種病原體和凋亡細胞。這種識別的實現要歸功于各種離散的受體，這些受體將顆粒區分為目標，然后啟動促進吞噬作用的信號級聯。吞噬細胞質膜上的受體可分為非調理性受體和調理性受體。

非調理性受體

可以直接識別吞噬目標表面的分子基團。這些受體中有凝集素樣識別分子，如CD169和CD33；還有相關的 C 型凝集素，例如 Dectin-2、Mincle 或 DNGR-1；清道夫受體；Dectin-1，它是真菌 β-葡聚糖的受體。其他受體，例如 SR-A 或 CD36，可以識別凋亡配體和微生物聚陰離子配體，但它們的信號傳導能力尚未得到很好的描述。有趣的是，Toll 樣受體（TLR）是外來顆粒的探測器，但它們不具有吞噬受體的功能。然而，TLR 經常與其他非調理性受體合作來刺激攝取。

調理性受體

識別宿主衍生的調理素，這些調理素與外來顆粒結合并將其靶向攝入。調理素包括抗體、補體、纖連蛋白、甘露糖結合凝集素和乳脂球蛋白（乳粘素）。最具特征且可能是最重要的調理性吞噬受體是 Fc 受體 (FcR) 和補體受體 (CR)。FcR 結合免疫球蛋白 (Ig) G或 IgA 抗體的恒定區（Fc 部分）。補體受體，例如 CR3，在補體激活后與沉積在顆粒上的 iC3b 結合。

吞噬受體之間的合作

為了有效識別目標顆粒并啟動吞噬作用，吞噬細胞膜上的大量受體必須與調理顆粒上的多個 IgG 分子相互作用。為此，受體必須具有良好的膜移動性，以便它們能夠聚集并被激活。然而，大多數吞噬受體不易自由擴散，因為它們位于覆蓋細胞表面的其他（通常較大的）跨膜糖蛋白之中。與這些較長的糖蛋白相比，吞噬受體是非常短的分子；因此，短受體被一層大的糖蛋白（糖萼）所掩蓋，例如粘蛋白、透明質酸和膜磷酸酶 CD45 和 CD148。此外，許多大的糖蛋白與細胞骨架相連，可以干擾細胞膜上受體的橫向擴散。

大多數吞噬受體，如抗體受體 (FcγRIIa) 和補體受體 (整合素 CR3) 會協作結合要吞噬的顆粒。FcγR 聚集會觸發由內而外的信號，通過 GTPase Rap 激活整合素。活化的 Rap (Rap GTP) 負責整合素的激活。然后，活化的整合素也會與顆粒結合（通過補體片段 C3b），并形成擴散屏障，以排除較大的分子，如跨膜磷酸酶 CD45。這允許其他 Fc 受體參與并增加吞噬信號。

吞噬作用的功能

吞噬作用是單細胞生物汲取營養的重要過程，而在多細胞生物中，它存在于稱為吞噬細胞的特殊細胞中。吞噬作用包括將大于0.5 μm的顆粒識別并攝取到質膜衍生的囊泡（稱為吞噬體）中。吞噬細胞可以吞噬微生物病原體，但重要的是還可以吞噬凋亡細胞。通過這種方式，它們有助于清除每天更新的數十億個細胞。因此，吞噬作用不僅對于消除微生物至關重要，而且對于組織穩態也至關重要。專職吞噬細胞，包括單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞、破骨細胞和嗜酸性粒細胞。這些細胞負責消除微生物并將其呈現給適應性免疫系統的細胞。此外，成纖維細胞、上皮細胞、內皮細胞也能進行吞噬作用。這些非專業吞噬細胞不能吞噬微生物，但對于消除凋亡小體很重要。

吞噬作用與疾病發展

吞噬作用與疾病具有密切的關聯。一方面，吞噬細胞如巨噬細胞和樹突狀細胞在機體抵御感染和疾病方面發揮重要作用。它們能夠吞噬并分解病原體，從而幫助清除病菌和病毒，促進免疫應答。另一方面，某些疾病可能影響吞噬作用的功能，例如免疫系統疾病或遺傳性疾病可能導致吞噬細胞的異常功能，從而增加感染的風險。此外，吞噬功能異常還與炎癥性疾病、自身免疫病和腫瘤發展等情況有關。

癌癥免疫中的吞噬檢查點

巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用受許多促吞噬作用和抗吞噬作用信號的調節。腫瘤細胞上抗吞噬作用信號的表達包括 CD47、CD24、PD-L1、MHC-I 和 STC-1，它們通過與吞噬細胞上的受體相互作用來保護腫瘤細胞免受吞噬清除。腫瘤 STC-1 的高表達將鈣網蛋白困在線粒體和內質網中，從而減少細胞表面鈣網蛋白的數量，損害吞噬作用和抗原加工和呈遞，也導致 T 細胞反應減弱。其他抗吞噬受體如 SLAMF3、SLAMF4、FcγRIIB 和 CLEC-1 促進吞噬細胞吞噬腫瘤細胞。鈣網蛋白等促吞噬作用信號與膜聚糖結合，位于癌細胞表面。它與吞噬細胞上存在的脂蛋白受體相關蛋白 1 (LRP1) 受體相互作用。似乎腫瘤細胞上表達的 SLAMF7 和巨噬細胞上的 MAC-1 都對誘導腫瘤吞噬至關重要，而 SLAMF7 誘導吞噬的明確機制正在研究中。

神經退行性疾病中的吞噬作用

越來越多的證據表明，小膠質細胞對神經元和突觸的過度吞噬會導致多種腦部病變。RNA 測序和全基因組關聯 (GWAS) 研究已將多種吞噬基因與神經退行性疾病聯系起來，并且已發現吞噬基因的敲除可防止動物模型中的神經退行性病變，這表明小膠質細胞的過度吞噬會導致神經退行性病變。

小膠質細胞對存活的神經元和突觸進行吞噬，導致在阿爾茨海默病和其他癡呆癥、帕金森病、額顳葉癡呆癥、多發性硬化癥、視網膜退化以及缺血、感染或衰老導致的神經退行性疾病的動物模型中發生神經元變性。同時，存在許多調節小膠質細胞對神經元吞噬的因素，包括：核苷酸、組織因子、磷脂酰絲氨酸、鈣調蛋白、UDP、CD47、唾液酸化、補體、半乳糖結合蛋白-3、載脂蛋白E、吞噬受體、Siglec受體、細胞因子等。其中一些因素可能成為預防過度小膠質細胞對存活神經元和突觸吞噬介導的神經變性的潛在治療靶點。